Мегахит для худеющих: как работает препарат Ozempic, помогающий бросить есть

В не столь далеком прошлом стремление к романтической худобе требовало от красавиц буквально калечить себя, глотая мышьяк или яйца гельминтов. Сегодня бодипозитив и другие общественные движения призывают бороться с подобными представлениями, принимать свое тело таким, какое оно есть, и не доводить себя до изнеможения, пытаясь избавиться от лишних килограммов. Но страх набрать вес до сих пор заставляет несчастных женщин метаться между анорексией и булимией — нервным голоданием и обжорством.

Однако проблема эта не только психологическая, но и физиологическая. Избыточный вес служит индикатором ряда заболеваний — например, диабета второго типа. Полнота и сама по себе небезопасна: риски развития диабета, астмы, гипертонии и ряда других нарушений она повышает заметнее, чем даже курение. Особенно сильно от лишних килограммов страдают обмен веществ и сердечно-сосудистая система, а именно ее проблемы становятся причиной каждой третьей смерти в мире.

При этом излишней полнотой сегодня отличается больше людей, чем когда-либо в прошлом: по данным Всемирной организации здравоохранения за 2022 год, такая проблема есть у 2,5 млрд взрослых. В группу риска входят те, чей индекс массы тела (BMI) — вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах, — равен или выше 25. Начиная с BMI 30 говорят об ожирении, и в наши дни им страдает каждый восьмой.

Вокруг проблемы «сжигания жира» возникла гигантская индустрия: тренеры, диетологи, психологи и продавцы биологически активных добавок наперебой предлагают страдальцам свои варианты избавления. Увы, некоторые из них опасны для здоровья, и ни для одного до сих пор нет надежных научных доказательств эффективности.

Кроме того, лишний вес далеко не так прост, как кажется на первый взгляд. Недаром появилась присказка «я не толстый, у меня просто кость широкая» — она, по крайней мере, признает, что часть трудностей, с которыми сталкиваются полные люди, обусловлена наследственностью и особенностями физиологи.

По современным представлениям, склонность к набору веса у людей может определяться наследственностью на 25–80%. В самых легких случаях речь идет о нарушении в работе единственного гена — оно проявляется уже в раннем возрасте и часто свойственно близким родственникам. Например, одним из регуляторов пищевого поведения у нас выступает гормон лептин, который вырабатывается в жировой ткани и слизистой кишечника и ослабляет чувство голода.

Мутации в кодирующем лептин гене LEP приводят к выраженному ожирению, гиперфагии (аномально сильному аппетиту) и проблемам с поддержанием нормального уровня сахара в крови. Такие пациенты встречаются сравнительно редко, и никаких хороших способов избавить их от наследственного нарушения пока не придумано. Лептин тут одно из редких исключений: существует синтетический аналог гормона, который можно использовать взамен естественного.

Однако куда чаще предрасположенность к излишнему весу определяется влиянием сразу множества факторов. Исследователи уже обнаружили сотни генов, одни из которых вносят лишь слабый вклад в проблему, другие — довольно заметный. И далеко не во всех случаях понятно, как тот или иной из них влияет на полноту.

Зато известно, что удивительно многие из них регулируют не процессы пищеварения, метаболизма жиров или энергетического обмена, а пищевое поведение — как тот же лептин, один из «гормонов сытости».

Долгое время эти гормоны интересовали ученых как возможные лекарства (или мишени для новых препаратов) от диабета. Очередное соединение — глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) — было открыто в 1970-х. Это вещество продуцируется кишечником в ответ на прием пищи и усиливает выработку гормона инсулина, помогая удерживать нормальный уровень глюкозы в крови.

Однако помимо бета-клеток поджелудочной железы, где идет синтез инсулина, он воздействует и на рецепторы в мозге, в частности в гипоталамусе, моментально подавляя аппетит. Все происходит стремительно: GLP-1 почти сразу разлагается ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP4), период его полураспада составляет всего две минуты.

Задумавшись о потенциальной пользе нового гормона, ученые стали действовать в двух направлениях. Во-первых, они начали поиски агонистов GLP-1 — веществ, которые связываются с теми же рецепторами в поджелудочной и гипоталамусе. А во-вторых, пытались продлить время существования этого пептида, например снижая активность фермента DPP4.

Первый из агонистов GLP-1 — эксендин — удалось обнаружить в составе токсичного коктейля аризонских ящериц-ядозубов. А его синтетический аналог эксенатид компания AstraZeneca продает под торговой маркой Byetta как еще одно средство для диабетиков.

Тем временем химики из датской Novo Nordisk незаметно двигались параллельным курсом. Они решили создать молекулу на основе гормона GLP-1, модифицировав ее так, чтобы та дольше сохраняла активность и крепче связывалась со своими целевыми рецепторами.

Для этого в последовательности аминокислот произвели несколько замен, а заодно присоединили дополнительный блок — хитрую органическую структуру, которая не позволяет ферменту DPP4 ее разрезать. За счет внесенных изменений время полураспада удалось увеличить на порядки — до 13–15 часов. Лираглутид был зарегистрирован в 2010 году и поступил в продажу под торговыми названиями Victoza и Saxenda.

К середине прошлого десятилетия агонисты GLP-1 стали прописывать многим диабетикам, и вскоре люди обнаружили, что во время приема препарата они неплохо сбрасывают вес. Среди любителей тренингов, диет и БАДов поползли слухи, и отчаявшиеся похудеть пышки кинулись на черный рынок, стремясь приобрести новые лекарства без рецепта.

Спустя некоторое время все той же Novo Nordisk удалось доработать свою молекулу, улучшив ее связывание с рецептором и навесив еще один «хвостик», благодаря которому она цепляется за белки крови, альбумины, и работает уже 165 часов. Новый препарат компании, семаглутид, достаточно колоть всего раз в неделю. Лекарство под торговым названием Ozempic триумфально вышло на рынок в 2017 году — и началось настоящее массовое помешательство.

Фармацевтические компании обратили внимание на интерес полных людей к диабетическим препаратам. Не теряя времени даром, они провели собственные исследования по всем правилам современной науки и подтвердили эффект похудения у пациентов, причем весьма значительный — на десятки процентов за несколько месяцев применения. Ничего неожиданного в этом не было: давно известно, что GLP-1 воздействует на гипоталамус, а через него и на пищевое поведение.

Однако новые данные позволили лекарствам пройти все необходимые проверки и получить разрешение на их использование для борьбы не только с диабетом, но и с ожирением. В итоге в 2021 году Ozempic появился в аптеках в своем новом качестве и под новым названием — Wegovy.

Деньги в Novo Nordisk — и налоги в датский бюджет — потекли рекой. Только в США препарат официально получают почти 6 млн человек, а спрос на диплом диетолога, который позволяет его выписывать, вырос в 1,5 раза. Любопытно, что в Америке месячный курс Wegovy стоит больше 1300 долларов, диабетического Ozempic — чуть меньше 1000, тогда как в ЕС цены примерно на порядок ниже. Такая ситуация уже породила ряд исков, от которых компания пока благополучно отбивается, заявляя, что разница в стоимости связана не столько с ее алчностью, сколько с особенностями американского здравоохранения.

Труднее, пожалуй, будет ответить конкурентам. Крупный европейский фармацевтический холдинг Eli Lilly вывел в продажу тирзепатид (торговая марка Mounjaro) — агонист GLP-1, который вдобавок воздействует на рецепторы другого гормона кишечника, GIP (глюкозозависимого инсулинотропного пептида). Препарат также помогает регулировать пищевое поведение и сбросить вес — в этом качестве он предлагается под названием Zepbound. Его появление уже привело к падению цен на семаглутид, а в 2026 году, когда действие патента Novo Nordisk закончится, на рынок наверняка выйдет множество других аналогов.

Впрочем, датские химики не сидят сложа руки: прошлой весной они завершили первую фазу клинических испытаний усовершенствованной молекулы, амикретина. Подобно лекарству от Eli Lilly, препарат имеет двойное действие, связываясь с рецепторами GLP-1 и еще одного гормона, амилина. Его молекулы вырабатываются бета-клетками поджелудочной вместе с инсулином, замедляя поступление питательных веществ в кровь и подавляя аппетит. Кроме того, амикретин создавался сразу с прицелом на похудение и демонстрирует еще более впечатляющие результаты: участники клинических испытаний сбрасывали в среднем 12% массы за 12 недель использования, то есть вдвое быстрее, чем с помощью семаглутида (Wegovy). Но и на этом история, видимо, не закончится.

По мере накопления данных о применении семаглутида и некоторых других агонистов GLP-1 медики стали обнаруживать и другие побочные эффекты. Среди негативных стоит упомянуть ослабление моторики желудка, что может привести к тяжелейшим нарушениям пищеварения, и гиперплазию (разрастание) клеток щитовидной железы, однако подобные проявления встречаются нечасто. Зато некоторые положительные эффекты статистически достоверно проявляются у многих пациентов — недаром авторитетный журнал Science в 2023 году назвал семаглутид открытием года.

Агонисты GLP-1 не только способствуют нормализации работы инсулина и снижению уровня сахара в крови, но и улучшают состояние сердца и даже замедляют развитие болезни Альцгеймера. А уже в 2024-м выяснилось, что влияние этого препарата на клетки гипоталамуса, которые регулируют поведение, позволяет снижать еще и тягу к табаку, помогая бросить курить.

Очевидно, что ученые только начинают разбираться во всех аспектах действия агонистов GLP-1, первых средств для похудения с достоверно подтвержденным эффектом. Возможно, вскоре они откроют совершенно новую эру в лечении болезней, связанных не только с уровнем сахара, но и с аддикцией — проблемой, которая имеет те же три огромных измерения — психологическое, физиологическое и общественное — что и борьба с избыточным весом.