Ученые СПбГУ открыли новое химическое соединение для борьбы с диабетом
Существующие сегодня противодиабетические препараты либо недостаточно эффективны, либо способны снижать уровень глюкозы в крови до опасного гипогликемического состояния даже при незначительных ошибках в дозировке. Надежда на прорыв в области терапии диабета появилась в 2003 году. Тогда ученым удалось установить, что так называемые свободные жирные кислоты, постоянно циркулирующие в крови, активируют в бета-клетках поджелудочной железы рецептор GPR40, тем самым влияя на уровень глюкозы. При использовании этой системы в качестве мишени для препарата после нормализации уровня глюкозы под действием последнего число рецепторов в бета-клетках снижается, лекарство перестает действовать, а значит, ниже нормального уровень глюкозы не опускается. Таким образом, дозу препарата — его концентрацию в кровяном русле — можно поддерживать постоянной.
В начале 2000-х годов множество фармацевтических компаний начали разработку активаторов рецептора GPR40. Впереди конкурентов уверенно шла японская компания «Такеда», препарат которой (фасиглифам) не только вошел в третью фазу клинических испытаний, но и продемонстрировал лучшую эффективность в лечении диабета II типа по сравнению с препаратами из других классов. Однако уже в декабре 2013 года компания объявила о приостановке своей программы GPR40 из-за выявленной на более широкой популяции пациентов печеночной токсичности неизвестной природы (так называемой идиосинкратической гепатотоксичности). При современной стоимости разработки нового препарата, приближающейся к одному миллиарду долларов, несложно представить, какие убытки понесла компания и ее акционеры в связи с провалом этого грандиозного проекта.
Гепатотоксичность фасиглифама связывают с его чрезвычайно высокой липофильностью («жироподобием»), хотя именно это позволяет препарату имитировать жирные кислоты и активировать GPR40. Вопросом о том, как сделать препарат менее липофильным (более полярным) и при этом не лишить его сродства к самой мишени, рецептору жирных кислот GPR40, заинтересовалась группа ученых СПбГУ под руководством профессора Михаила Красавина. В рамках гранта РНФ они провели исследование и нашли неожиданное решение проблемы. Результаты исследования опубликованы в European Journal of Medicinal Chemistry.
Ученых вдохновила структура препарата LY2881835, который в свое время разрабатывала американская компания Eli Lilly. Эта молекула уникальна тем, что содержит в своей структуре спироциклический третичный амин, существенно снижающий липофильность. В сотрудничестве с коллегами из Queens University Belfast с помощью метода компьютерного моделирования ученые обнаружили в белковой молекуле рецептора уникальный «карман», в котором могут располагаться полярные гетероциклические фрагменты, за счет чего увеличивается сродство агонистов к рецептору. «Сочетая такие полярные фрагменты со спироциклическим амином, мы смогли обнаружить соединение, обладающее существенно большей полярностью, чем фасиглифам, при сохранении высокого сродства к рецептору GPR40», рассказал Михаил Красавин.