Старение можно обратить вспять эпигенетическим перепрограммированием

Обширная серия экспериментов команды дает долгожданное подтверждение того, что изменения ДНК не являются единственной и даже основной причиной старения. Скорее результаты показывают, что химические и структурные изменения в хроматине — комплексе ДНК и белков, формирующих хромосомы, — подталкивают старение, не изменяя самого генетического кода. Но манипулировать молекулами, которые контролируют эпигенетические процессы, гораздо легче, чем восстанавливать мутации ДНК. Ученые считают, что для предотвращения и лечения возрастных повреждений, нужно действовать именно эпигенетическими методами.

«Мы надеемся, что эти результаты станут поворотным моментом в нашей способности контролировать старение», — сказал Синклер. — «Это первое исследование, показывающее, что мы можем точно контролировать биологический возраст сложного животного, что мы можем биологический возраст увеличивать и уменьшать».

Результаты на мышиных моделях убедительные, но говорить о том, что завтра мы все в одночастье помолодеем все-таки рановато. Результаты необходимо воспроизвести на более крупных млекопитающих и на людях. В настоящее время уже ведутся исследования на нечеловеческих приматах. Пока все подтверждается.

На протяжении десятилетий господствовала теория, согласно которой старение возникает в результате накопления изменений в ДНК, в первую очередь генетических мутаций, которые со временем нарушают нормальную работу все большего и большего числа генов. Эти сбои, в свою очередь, приводят к тому, что клетки перестают делать свою работу, — тогда ткани и органы разрушаются, а это приводит к болезням и, в конечном итоге, к смерти.

Но в последние годы исследователи все чаще отмечают, что в этой истории не так-то все ясно. Например, были выполнены работы, которые показали, что некоторые люди и мыши с высоким уровнем мутаций не проявляют никаких признаков преждевременного старения. Были и такие исследования, которые отметили, что многие типы старых клеток имеют мало мутаций или вообще их не имеют.

Исследователи начали задаваться вопросом, что еще работает вместе с изменениями ДНК или вместо них, когда организм стареет. Список возможных виновников рос. Среди них были и эпигенетические изменения.

Одним из предметов исследования в эпигенетике являются особые белки — гистоны. которые сворачивают ДНК в плотно упакованный хроматин и при необходимости раскручивают участки этой ДНК, чтобы мог работать механизм транскрипции. Когда гены плотно упакованы гистонами, они для транскрипции и последующего создания белков и РНК недоступны, их необходимо распаковать. Вот этой упаковкой и распаковкой гистоны и занимаются. (Стоит заметить, что длина ДНК — около 2 метров, и если ее не упаковать плотно-плотно, она никак в ядро клетки не поместится). Таким образом, эпигенетические факторы регулируют, какие гены активны или неактивны в клетке определенного типа в любой момент времени.

Действуя как переключатель активности генов, эпигенетические факторы (не только гистоны) определяют тип и функцию клеток. Поскольку все клетки в организме имеют примерно одинаковую ДНК (за исключением небольшого количества мутаций), именно включение-выключение определенных генов отличает, например, нервную клетку от мышечной или от клетки легких.

«Эпигенетическая настройка похожа на операционную систему клетки, которая говорит ей, как по-разному использовать один и тот же генетический материал», — говорит соавтор работы Джэ-Хюн Ян, научный сотрудник лаборатории Синклера.

В конце 1990-х и начале 2000-х годов лаборатория Синклера и другие исследователи показали, что у дрожжей и млекопитающих старение сопровождается эпигенетическими изменениями. Но было не ясно, где причина, а где следствие: то ли старение приводит к эпигенетическим изменениям, то ли эти изменения ведут к старению.

И вот новом исследовании это удалось прояснить: причина — нарушение работы эпигенетических факторов, именно сбои в эпигенетике приводят к старению у мышей.

Основной эксперимент команды заключался в создании временных, быстро заживающих разрезов в ДНК лабораторных мышей.

Эти разрезы имитировали незначительные разрывы хромосом, которые в клетках млекопитающих происходят практически ежедневно. Такие разрывы происходят при дыхании, при воздействии солнечного света или космических лучей, при взаимодействии с определенными химическими веществами.

Чтобы проверить, является ли старение результатом таких быстро заживающих, но постоянно возникающих разрывов, исследователи искусственно увеличили число разрывов в единицу времени, — фактически они имитировали жизнь при ускоренной перемотке.

Команда действовала аккуратно: большинство разрывов было сделано в некодирующих областях ДНК мышей, то есть в таких сегментах, где нет генов. Это предотвратило появление мутаций в генах животных. Оказалось, что хотя такие разрывы не меняют генетику клетки, они влияют на способ сворачивания ДНК. Гистоны начинают сбоить.

Синклер и его коллеги назвали свой метод ICE (сокращение от inducible changes to the epigenome — индуцируемые изменения в эпигеноме).

Сначала, «увидев» разрыв, эпигенетические факторы (специализированные белки) бросали свою обычную работу по регулированию генов и «бежали» чинить разрывы ДНК. Когда ремонт был закончен, факторы возвращались к своим постоянным делам.

Но ученые вносили все новые и новые разрывы с высокой частотой. Шло время, и все изменилось. Исследователи заметили, что эти факторы, отвлекаясь на ремонт ДНК, все медленнее и реже возвращаются к нормальной работе. Эпигеном (так называется весь набор эпигенетических белков) был дезорганизован и начал сбоить. Начали появляться ошибки при упаковке и распаковке хроматина.

Когда это стало случаться слишком часто, мыши постарели. Хотя хронологически они были молоды, они и выглядели, и вели себя, как старые. Исследователи отметили рост биомаркеров, указывающих на старение. Клетки стали терять свою идентичность, — они «забывали», что они должны быть клетками мышц или кожи. Ткани начали разрушаться, органы стали отказывать. При этом количество мутаций в генах оставалось практически таким же, как и у молодых мышей.

Команда использовала «биологические часы» — инструмент, разработанный в лаборатории Синклера, чтобы измерить не хронологический, а биологический возраст мышей. Он измеряет количество потерянных генами метильных групп. «Биологические часы» показали, что ICE-мыши действительно биологически состарились, и это случилось очень быстро.

Тогда исследователи дали быстро постаревшим мышам генную терапию, она обратила вспять эпигенетические изменения, и мыши помолодели. «Это похоже на перезагрузку неисправного компьютера,» — сказал Синклер.

Терапия доставила три гена — Oct4, Sox2 и Klf4, так называемые OSK. Эти гены активны в стволовых клетках и могут «отмотать время назад», то есть вернуть постаревшим клеткам их молодость. (Лаборатория Синклера уже использовала подобную генную терапию для восстановления зрения у слепых мышей в 2020 году.)

После применения OSK органы и ткани ICE-мышей вернулись в юношеское состояние. Терапия «запустила эпигенетическую программу, которая привела клетки к восстановлению эпигенетической информации, которой они обладали, когда были молодыми», — сказал Синклер.

На данный момент обширные эксперименты привели команду к выводу, что, манипулируя эпигеномом, «биологические часы» можно переводить вперед и назад.

Главным результатом исследования является четкое понимание основных причин старения. Фактически ученые увидели цель, теперь надо научиться на нее воздействовать.

Исследователи говорят, что генная терапия OSK, не единственный способ восстановления состарившегося организма. «Есть и другие способы манипулирования эпигеномом, это и лекарства и низкомолекулярные химические соединения», — сказал Ян. — «Эта работа открывает двери для применения целого набора методов омоложения клеток и тканей».

Синклер надеется, что работа вдохновит и других ученых на изучение того, как контролировать старение, как предотвратить и устранить возрастные заболевания у людей, в том числе сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа, нейродегенерацию и дряхление. «Сегодня медицина пытается все это лечить, когда болезни уже появляются, но такое лечение почти всегда опаздывает», — сказал Синклер.

Цель ученых состоит в том, чтобы устранить коренные причины старения, чтобы продлить тот период, в течение которого человек остается не только живым, но и здоровым.

Медицинские приложения еще далеко, и еще потребуются многочисленные эксперименты на моделях клеток и животных. Но, по словам Синклера, ученые должны мыслить масштабно и продолжать попытки, чтобы осуществить такие мечты: «Мы хотим взять постаревшего или больного человека, и сделать так, чтобы все его тело или определенный орган снова стали молодыми, чтобы болезнь исчезла».

Конечно, пока это выглядит, как мечта. Но к ее достижению теперь ведет реальная программа действий. И это серьезное достижение.