Ящик Пандоры: как расшифровывали человеческий геном

«Я абсолютно убежден, что полный геном придет в нашу реальность как рутинный тест, – говорит Сергей Мусиенко. – Может, не через год, но через три года наверняка. Уже сейчас себестоимость лабораторной части изучения полного генома составляет около 500 долл. – еще два года назад было 1500–2000. Мы приближаемся к психологическому порогу в 100 долл. После этого люди станут получать расшифрованные полные геномы при рождении, и первая страница электронной медицинской карты будет начинаться с результатов интерпретации генетического теста».

Существуют разные методы определения последовательности белков в ДНК. Один из наиболее простых и дешевых – ПЦР-тест, которым сейчас детектируют коронавирус. Самая массовая и отработанная технология – чиповые тесты (microarray), которые дают лишь частичную расшифровку; самые дорогие, на которые уходит почти месяц, – полная расшифровка ДНК. Например, ПЦР-тест определяет максимум 10 конкретных участков в геноме, а в наиболее массовых генетических тестах на микрочипах – около 700 тыс. Для потребительского теста этого более чем достаточно, потому что все интересные места, про которые науке известно и которые несут значимую информацию для пользователя, как раз укладываются в эти рамки.

С расшифровкой генома и возможностью его редактирования связывали большие надежды. Предполагалось, что мы прочитаем геном – и сразу увидим источники онкологических заболеваний, научимся лечить Альцгеймер, Паркинсон, нейродегенеративные заболевания и диабет. Словом, найдем причины всех болезней, починим дефективные гены – и все будут здоровыми, а может, даже бессмертными. Лет за десять после расшифровки генома эти надежды растаяли. Выяснилось, что за большинство болезней отвечают сотни, а то и тысячи фрагментов ДНК, причем каждый вносит невысокий и незначимый вклад. Использование мощных нейросетей позволяет разве что предсказывать с определенной точностью риск возникновения этих заболеваний – если, конечно, они помимо генетики не связаны с образом жизни, как, например, диабет. Хотя и эта информация полезна: зная о своей предрасположенности к диабету, можно простой диетой избежать большинства проблем.

Но есть три области, которые уже сейчас позволяют держаться на плаву компаниям, предоставляющим услуги по расшифровке ДНК. Во-первых, это таргетированная медицина – precision medicine. Более «ювелирные» лекарства – в отличие от традиционных «блокбастерных», которые гарантированно помогают большинству, но производят в организме переполох, как от хорошей бомбы. Во-вторых, генетическая терапия, gene therapy, когда методами генной инженерии пытаются исправить дефектный генетический код. И третья область, которая относится скорее к развлечениям, – тут и рассказ, откуда твои предки, и способность улавливать запах, например, спаржи, и вероятность облысения, и даже вероятность попадания в правильные ноты и чихания на солнце.

Генетический тест позволяет найти мутации, которые напрямую связаны с наследственными заболеваниями. Те, в которых заболевание вызывает всего один ген, так и называются – моногенные. Таких болезней много, больше 6–7 тыс. видов, но каждое из них очень редкое. Хотя в итоге мы все равно получаем более 1% населения с моногенными проблемами. «Генетический тест здесь полезен с двух сторон, – говорит Артем Елмуратов. – Во-первых, он может помочь диагностировать наследственное заболевание. А во-вторых, позволяет выявить рецессивные мутации, которые у человека не проявляются, но могут проявиться у его будущего ребенка, если совпадут с рецессивными мутациями партнера. На мой взгляд, этот тест должны проходить все пары, планирующие беременность. Без исключений».

Многие сталкивались в последнее время в соцсетях с кампаниями по сбору средств на лекарства для больных детей по 2 млн евро за укол. Это как раз первые ласточки генетических препаратов. Специальный вирус, который нацелен на конкретного человека и модифицирует его ДНК, убирая дефектный участок при моногенных заболеваниях. Почему лекарство стоит 2 млн евро? Потому что туда заложена стоимость исследований и подготовки этого вируса.

Пример – препарат для лечения дистрофии сетчатки глаза, к которой приводит мутация всего одного гена – RPE65. Совсем недавно на рынке появилось средство, которое останавливает заболевание, возвращает пациентам зрение. Препарат содержит вирус и здоровый ген RPE65. Благодаря вирусу ген попадает в клетки сетчатки глаза, после чего становится возможен синтез нормального белка RPE65. Он нужен, чтобы свет мог преобразовываться в электрический сигнал, который интерпретирует мозг. Правда, людей с такими заболеваниями на планете всего 2000. Сейчас зарегистрировано около шести подобных лекарств: заболевания очень редкие, пациентов мало, стоимость препаратов крайне высокая.

Еще один плюс ДНК-тестов – фармакогенетика, связанная с индивидуальной реакцией на лекарства. Сейчас практически любой тест даст вам список переносимости и дозировок разных препаратов. У меня, например, на генетическом уровне низкая эффективность аспирина и высокий риск побочных эффектов кофеина. Современные нейросети позволяют выявлять гораздо больше признаков многофакторных болезней, таких как диабет, онкология, болезнь Крона, язвенный колит; способны оценить риск их возникновения и дать рекомендации по изменению образа жизни, чтобы максимально подобный риск нивелировать. «Это и есть логика превентивной медицины, – говорит Сергей Мусиенко. – И с экономической точки зрения это оправданно: предотвратить болезнь в тысячи раз дешевле, чем потом ее лечить».

Один из самых частых случаев, когда фармакогенетика пригодится,– лечение депрессий. «При подборе терапии можно использовать фармакогенетические маркеры – это увеличит эффективность лечения и, что очень важно, сократит время до того момента, как терапия сработает», – объясняет Артем Елмуратов.

В США ДНК-тесты сдали уже более 30 млн человек. Но главной их мотивацией было не собственное здоровье и даже не история предков. Хотя тесты на установление отцовства дают генетическим лабораториям постоянную загрузку.

Многие хотят получить ответы на вопросы, чем лучше заниматься в жизни или куда отдать учиться детей. Например, мой тест показал предрасположенность к лыжным гонкам на 15 км, плаванию и хоккею с шайбой: некоторые мои последовательности генов встречались и у выдающихся спортсменов. «Тест может показать, что ребенок склонен к хоккею или еще чему-нибудь, но не все зависит от генетики, – рассказывает Сергей Мусиенко. – Сигнатуры в образе жизни значительно сильнее, они перевешивают сигнатуры генетические. Иными словами, если мы потенциально какой-то паттерн хоккеиста и можем выбрать, то его вклад на больших цифрах будет плюс-минус 5%». То же показывает и статистика. Посмотрите на чемпионов мира: у 95% из них родители были выдающимися спортсменами, причем не обязательно в той же области. Следовательно, они понимали, как правильно тренировать и мотивировать своих детей. Генетическая предрасположенность действительно добавит 5% к способностям. Но знаете, что в тысячу раз повысит вероятность того, что ваш сын заиграет в НХЛ? То, что там играл его папа. Претензии стоит предъявлять в первую очередь не к генам, а к себе.

То же самое происходит и с генетическим подбором диет и питания. Что-то из этого работает – например, можно посмотреть метаболизм кофеина и алкоголя и сделать выводы. Очень хорош тест на лактозную непереносимость. Можно посмотреть риски глютеновой энтеропатии и перейти на безглютеновую диету. Но глютен, обычный белок, вызывает аллергию всего у 0,1% людей.

Самый спорный вопрос – генетическая модификация детей. Технологический барьер в этой области давно пройден: существуют инструменты для редактирования любых эмбрионов, как животных, так и человека, например CRISPR/Cas9. Есть множество методов, даже в самой простой лаборатории можно точечно изменить геном. Любую из 3,2 млрд букв – с эмбрионом это легко получается. Проблема в другом: мы не знаем точно, как повлияет замена некоторых участков ДНК на остальной организм, мы в самом начале пути и пока не слишком хорошо понимаем работу ДНК. Поэтому научное сообщество так единодушно осудило эксперименты китайского ученого Хэ Цзянькуя по редактированию генома близнецов. Общая позиция всего мира сейчас такова: эта технология под строгим запретом. На уровне ядерной программы.

Будут ли такие эксперименты проводиться подпольно? Скорее всего, будут. Но массовым явлением точно не станут, и в ближайшее время заказать, скажем, за 10 тыс. долл. цвет глаз ребенка вряд ли удастся. Однако ящик Пандоры человечество все же приоткрыло.

Долгое время нашу генетику подправлял естественный отбор. Было как минимум три фильтра, которые влияли на качество людей. Пренатальный: зачатие не происходило, если родители нездоровы. Натальный: беременность не заканчивалась рождением ребенка, если что-то пошло не так. И постнатальный: детская смертность. Современная медицина практически разрушила все эти фильтры: сегодня зачать сумеет кто угодно, выносить можно кого угодно, а родившимся детям не дадут умереть. Пессимисты говорят, что к 2030 году каждый второй ребенок в развитых странах будет генетически дефектным. Половине населения Земли нужны будут поддерживающие медикаменты для того, чтобы просто жить. Как любое живое существо, мы основаны на генетических мутациях, мы убрали природные фильтры и теперь придумываем, как с этим быть.

Выход – gene treatment, генетические лекарства, а по сути – вирусы, у которых есть «боевая» часть, которая пробивает защиту ДНК, и полезная, которая заменяет нужный фрагмент ДНК. На эти исследования уже сейчас тратятся фантастические деньги, самыми высокооплачиваемыми и дефицитными специалистами в мире становятся молекулярные биологи и вирусологи. Генетических лекарств будет все больше: зачем принимать поддерживающие препараты, если можно поправить ДНК? Вот человек постарел, накопились дефекты в ДНК – надо просто принять таблетку, которая подарит 10–20 лет жизни. Правда, стоить такие средства будут очень-очень дорого, ведь каждое нужно произвести под конкретного человека, индивидуально. Выбор небольшой: либо будешь платить фармкомпаниям до конца жизни, либо умрешь.

И это еще не все плохие новости. Эксперименты с модифицированными вирусами – а именно они являются генетическими лекарствами – неизбежно начнут выходить из-под контроля. Это значит, что мы станем все чаще и чаще получать новые условные COVID’ы. Которые будут взламывать нашу иммунную систему все новыми и новыми способами. А, как показал COVID-19, мы к этому абсолютно не готовы.