Неделя высокой науки

Премию получили Майкл Росбаш, Джеффри Холл и Майкл Янг «за исследование молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы».

Каждый, кто хоть раз испытывал джетлаг, знает, что такое биологические часы. Их колебания контролируют сон, внимательность, метаболизм, даже температуру тела. Они существуют у людей и животных, растений, грибов и даже у цианобактерий. Но устройство маятника этих часов – того, что вызывает и контролирует их колебания, – до 70-х годов прошлого века было совершенно неизвестно. Строились самые разные предположения, связанные, например, с электрическими токами на клеточной мембране, но все они оказались неверными.

Раскрыть эту загадку удалось именно нынешним лауреатам, хотя начало этой работе положил не доживший до вручения премии американский генетик Рональд Конопка. В 1971 году вместе с Сеймуром Бензером он поставил довольно простой эксперимент: накормил плодовых мушек мощным мутагеном и пронаблюдал за тем, как они ведут себя в течение суток. Оказалось, что среди мутантных животных были те, чей цикл активности увеличился до 28 часов, те, у кого он сократился до 19 часов, и те, кто вовсе перестал следить за временем. Но самое интересное было в том, что все три мутации приходились на один ген, а значит, именно он руководил работой биологических часов. Вот только как руководил – оставалось не понятно.

Ключевой прорыв случился уже в 1980-е, когда Холл и Росбаш установили, что матричная РНК этого гена (черновик, с которого синтезируется белок) испытывает те же колебания, что и активность дрозофил: ее концентрация в мозге постоянно меняется. Исследования нынешних лауреатов позволили полностью расшифровать механизм колебаний. Оказалось, что их причиной является отрицательная обратная связь на основе транскрипции: если белок может воздействовать на собственный синтез и при этом иметь достаточно короткое время жизни, то в клетке неизбежно возникают колебания его концентрации. Помимо своего собственного гена, белок может действовать и на другие, и тогда уже их активность начинает меняться со временем.

Интересно, что биологические часы есть в каждой клетке организма и механизмы их синхронизации пока не до конца ясны. Например, эксперименты на химерах – животных, чье тело составлено из генетически разных организмов, – показали, что тут все решает демократия: чем больше в химерной мыши клеток с «правильными» генами, тем четче такие грызуны держат суточные ритмы.

Заглянуть внутрь молекулы

Премию получили Жак Дюбоше, Йоахим Франк и Ричард Хендерсон «за развитие криоэлектронной микроскопии, позволяющей с высоким разрешением определять структуру биомолекул в растворе».

Почти все лекарства, которые мы принимаем, будь они «от головы» или «от желудка», действуют не на абстрактные голову или желудок, а на конкретные биомолекулы-мишени, работа которых нарушена в результате болезни. Они могут быть не всегда известны, но, чтобы рационально создавать новые препараты, хорошо бы знать, как эти мишени устроены. Почти все они белки, большинство – рецепторы, то есть белки, живущие на клеточной мембране. Узнать их структуру можно было бы очень просто – достаточно прочитать аминокислотную последовательность и загрузить ее в компьютер, ведь структура белка полностью определяется последовательностью. Но даже современные мощные компьютеры не способны справиться с этой задачей. Подвижки в этом направлении есть (можно вспомнить краудсорсинговый проект FoldIt), но до решения «проблемы белка» пока очень далеко.

Единственным способом узнать строение большой молекулы до сих пор был рентгеноструктурный анализ – тот самый, с помощью которого открыли спиральную форму ДНК. Рассеиваясь на кристалле, рентгеновский свет формирует пятна на детекторе, и уже по их расположению можно узнать внутреннее строение. Если вы смогли получить хороший кристалл, метод работает просто отлично. Только вот реальные мишени для лекарств с большим трудом поддаются кристаллизации, особенно если это мембранные белки.

Именно здесь в нашей истории появляются нынешние нобелевские лауреаты. Они предложили альтернативный подход: использовать для определения структуры не кристаллы, а отдельные молекулы, и не рентгеновские лучи, а лучи электронов. Другими словами, нужно попытаться рассмотреть внутреннее устройство молекул в электронный микроскоп. Долгое время считалось, что эта задача не имеет решения: электроны обладают огромной энергией и способны просто испепелить каждую отдельную молекулу. Полученный «посмертный снимок» можно пытаться расшифровать, но такой слабый сигнал несет слишком мало информации. Выходит, нужно собирать тысячи снимков и комбинировать данные – но как узнать, в фас или профиль был сделан каждый из них?

Математическую основу для решения этой задачи заложил нынешний лауреат Йоахим Франк. В 1977 году он показал, что при достаточно большом размере частиц можно сначала определить ориентацию каждой из них, поделить их на группы и уже затем приступать к анализу. Чем мельче молекула, тем сложнее, но на сегодня таким образом удалось определить даже структуру крохотного гемоглобина – одного из первых объектов рентгеноструктурного анализа.

Однако теория – это только половина работы. Прежде чем анализировать снимки, нужно зафиксировать объект перед камерой. Сделать это непросто: будучи высушенными или замороженными, белки теряют структуру. Другой нынешний лауреат, Жак Дюбоше, разработал метод мгновенной заморозки препаратов, который позволил сохранять структуру белков для последующего анализа. Для этого он использовал специальную сеточку, которую вместе с раствором погружали в баню из жидкого азота и этана. Что касается третьего лауреата, Ричарда Хендерсона, то его заслуга заключается в том, что он совместил достижения двух других и довел метод до атомного разрешения, определив в 1990 году с его помощью структуру бактериородопсина.

Телескоп для гравитации

Премию получили Кип Торн, Райнер Вайсс и Барри Бэриш «за решающий вклад в создание детектора LIGO и обнаружение гравитационных волн».

О том, что такое гравитационные волны, и о том, как их удалось обнаружить, сегодня уже сняты фильмы (обязательно стоит посмотреть «В ожидании волн и частиц»), написаны книжки (например, «Интерстеллар» нынешнего лауреата Кипа Торна) и десятки научно-популярных статей, в том числе и на страницах «ПМ». Но можно поспорить, что некоторые из этих фактов могли ускользнуть от вашего внимания.