Почему нужно испортить печень, чтобы вылечить кровь
Новую методику планируют применять для лечения гемофилии типа B, при которой у человека не вырабатывается достаточно фактора плазмы IX и кровь не свертывается. Каждый порез может закончиться для гемофилика смертью от потери крови; особенно опасны внутренние кровоизлияния.
Фактор плазмы IX вырабатывается в печени, а если печень не вырабатывает его (или вырабатывает мало), значит, дело в мутации ДНК (для болезни типа B это рецессивная мутация в X-хромосоме). Идея генной терапии состоит в том, чтобы брать безвредные аденоассоциированные вирусы (AAV), «нагружать» их исправленными генами, отвечающими за синтез фактора плазмы IX, и отправлять в клетку. Там исправленная ДНК заменяет собой мутировавший фрагмент оригинального генома.
Но у этого метода есть свои ограничения: во-первых, он недостаточно результативен, а во-вторых при интенсивной терапии иммунная система распознает вирус, и пациентам приходится пить стероидные препараты, подавляющие иммунный ответ. К тому же терапия не подходит для детей: когда печень растет, модифицированные клетки возвращаются в первоначальное состояние.
В основе новой методики тоже лежит генная терапия при помощи аденоассоциированных вирусов, однако она сопровождается приемом препарата, который в обычных условиях очень вреден для печени. Вещество, известное как CEHPOBA — ингибитор гидролазы фумарилацетата, — заставляет печень накапливать крайне вредные продукты распада фумарилацетата. Здоровая печень реагирует на прием CEHPOBA прекращением деления клеток, однако в новой методике предусмотрен также фрагмент РНК, который не дает делению прекратиться.
Получив «коктейль» из исправленного фрагмента ДНК, CEHPOBA и фрагмента РНК, не дающего печени перестать расти при приеме CEHPOBA, печень начинает производить новые клетки. При делении они сохраняют привнесенные в них исправления и вырабатывают фермент крови IX в количестве, которого раньше не удавалось достичь — около 30% от нормы. Этого вполне достаточно, чтобы облегчить страдания гемофиликов.
С помощью CEHPOBA можно регулировать уровень выработки факторов крови — и любых других белков, в зависимости от того, какую болезнь нужно лечить.
Авторы исследования утверждают, что риски, связанные с болезнью, перевешивают тот вред, который наносит печени CEHPOBA.