Змеиные яды: как они работают и почему ученым пока не удалось создать универсальный антидот

Ядовитые животные есть в каждом классе животных (за исключением птиц), но каждый из них двигался к этому своим путем. У медуз появились специализированные стрекательные клетки, содержащие сложную органеллу книдоциль с острым шипом. У пчел и ос под производство яда приспособлены придаточные железы половой системы. Змеиный яд — это слюна, густой водный раствор, содержащий сложную и смертоносную смесь токсичных белков. Он столь безупречен, что уже включает некоторое количество протеолитических ферментов, которые размягчают ткани и начинают переваривать жертву: она все равно никуда не денется.

Токсичные вещества вырабатываются в ядовитых железах, расположенных позади глаз. Яд «поступает» через выводные протоки и идет прямиком к верхнечелюстным зубам. Некоторые виды змей способны регулировать концентрацию яда, например, кобра. Однако большинство особей впрыскивают яд, исходя из того, сколько вещества осталось после прошлого нападения. А вот столько опасным делает змеиный яд состав.

Сегодня наука имеет большой список змеиных ядов, который постоянно пополняется. В информационной базе UniProt насчитывается около трех тысяч вариаций структуры белков, отвечающих за токсичность яда. Всего их можно отнести к четырем крупным классам — они составляют до 90% сухой массы яда. Однако на самом деле это не единственные химические соединения. Среди других — аминокислоты, жирные кислоты, а также различные ферменты, например, гидролазы и нуклеазы. При этом отравление змеиным ядом часто отличается потому, что от вида к виду меняется его состав.

Часто усиливает «эффект» одновременное действие сразу нескольких токсинов. Например, яд аспидов вызывает сильную интоксикацию, нарушение моторных, сенсорных и когнитивных функций, а также временную потерю зрения и слуха. Все потому, что этот яд содержит фосфолипазы А2 и альфа-нейротоксины — эти вещества блокируют нейро-мышечную систему. А вот яд змеи гадюки влияет на разрушение эритроцитов и снижение свертываемости крови. В его основе — все те же фосфолипазы А2, а также токсины SVMP и SVSP, которые способствуют деградации плазмы крови.

Но можно ли змеиным ядом вылечить серьезные заболевания, или он действует только как «невидимый» убийца? История токсикологии — науки, изучающей влияние ядов на организм человека — началась еще в Древнем Египте. Данные о противоядиях содержатся в Бруклинских папирусах. Врачеватели изучали действие ядов различных видов змей, в том числе кобры и гадюки. Интерес к ранней токсикологии проявляла и Клеопатра: она проверяла, как различается действие токсинов, на пленных.

Жители Восточной и Юго-Восточной Азии также изучали змеиный яд. Применение стало ключевым направлением индийской токсикологии. Так, появляется целый отдел медицины, который описывает типы ядов и противоядий. В VI веке до новой эры первые врачи использовали яд кобры, ряд металлов и желчь животных для лечения чумы, туберкулеза и водянки. Изучать токсины змей стали также античные цари и патриции. В IV веке до новой эры было известно как минимум о ста отравительницах. А самая известная из них — Локуста — помогала Калигуле и Нерону. Аттал III и Митридат VI Евпатор Понтийский не боялись прибегнуть к экспериментам; они отравили змеиным ядом родственников и соперников. Однако на заре жизни оба царя начали искать рецепт противоядия. В одном из лекарств могло содержаться до 65 различных ингредиентов.

Митридат оставил после себя мазь со змеиным ядом, которую начали повсеместно использовать в Древнем Риме. Впоследствии это противоядие было улучшено — оно стояло на полках аптек вплоть до XX века. В Средние века «митридат» получил широкое распространение. Однако у него были конкуренты. В Центральной Азии появились специальные пластыри, а также такие способы лечения, как купирование и прижигание. Врачей обучали различать укусы ядовитых животных, а также идентифицировать вид змеи. Первым, кто начал выделять симптомы змеиного укуса, стал Исмаил Джурджани. В XII веке он издал труд, где отметил влияние яда на свертывание крови.

Крем со змеиным ядом сегодня не является чем-то удивительным. Приблизить современных ученых к его созданию удалось Парацельсу. Он доказал, что яд содержит вещества с определенной белковой структурой. Именно эта последовательность и отвечает за концентрацию токсинов. Парацельс начал внедрять змеиные яды в обычную медицинскую практику.

Особый вклад в современную токсикологию внесли биолог Франческо Реди и химик Феличе Фонтана. Они смогли подтвердить, что яд змеи синтезируется в специальных железах и выделяется зубами при укусе. К слову, оба ученых пробовали яды на вкус и выяснили, что они совсем не вызывают отеков или повреждений внутренних органов. Вскоре стало понятно, что использовать змеиный яд можно и для суставов. О том, что подобные лекарства снимают боль и воспаления, узнали только в XIX веке. Исследователи Альберт Кальметт и Цезарь Физали начали производить обезболивающие и лекарства против эпилепсии, астмы и гипертонии. Сегодня их опыт активно используется для лечения тромбозов, инфарктов и инсультов, а также для создания противоопухолевых препаратов — некоторые токсины блокируют рост раковых клеток.

До появления методов анализа и сравнения ДНК биологам приходилось опираться на не слишком надежную почву сравнительной анатомии, эмбриологии и смежных дисциплин. Такой традиционный подход говорил, что общий предок всех ядовитых змей мог жить около 100 млн лет назад, когда они уже давно разошлись со своими чешуйчатыми родственниками-ящерицами. В самом деле, ядовитые ящерицы — исключительная редкость, тогда как яд имеется как минимум у четверти видов змей. То, какой змеиный яд опасный на самом деле, ученые связывали с бактериями, в том числе и с многочисленными патогенами, которые обитают в их ротовой полости.

В 2005 году ученые из Мельбурнского университета, проводя эксперименты с клеточными культурами, обнаружили, что слюна многих ящериц обладает настоящей токсичностью и способна подавлять свертывание крови, вызывать паралич и прочие неприятные эффекты. Ученые нашли отдельные белковые компоненты на основе змеиного яда у 1500 видов ящериц, включая знаменитых комодских «драконов». Добавив к этому данные химического и ДНК-анализа, ученые выдвинули гипотезу о куда более древнем эволюционном происхождении ядов, относя этот знаменательный момент к общему предку змей, игуан и некоторых других ящериц, который жил около 170 млн лет назад и совершил особые перестройки своего генома.

Гены, кодирующие важные для работы различных клеток и тканей белки, дуплицировались и начали действовать в слюнных железах. Такие дупликации в природе не редкость — например, коротконогость биглей, такс и родственных им пород собак стала результатом удвоения гена сигнального фактора FGF4, участвующего в регуляции роста конечностей. Но где змеиный яд вообще синтезировался?

У «ядовитого предка» случайные мутации и отбор изменили функции исходной молекулы — и белок, мирно служивший каким-нибудь регулятором свертывания крови, мог превратиться в убойный токсин, вызывающий ее неконтролируемую коагуляцию. Например, фосфолипаза А2, небольшой и в целом безобидный фермент, участвующий в переваривании липидов, превратился в настоящего киллера, который без разбора уничтожает живые клетки, растворяя их мембраны. Такой пептид змеиного яда появился в невероятно большом количестве: на белки приходится до 90% его сухой массы и практически 100% смертельных эффектов.

Змеиные яды — самые сложные из всех природных ядов, и сравнивать их с химическим оружием значило бы недооценивать их совершенство. В вас был «впрыснут» змеиный яд? Помощь — все, что вам поможет! Хлор или иприт — простые молекулы, работающие грубо и беспорядочно; токсины кобры или черной мамбы действуют с убийственной точностью и эффективностью. Каждый из них по отдельности — и общий рецепт их смеси — отточены миллионами лет эволюции и атакуют совершенно определенные мишени в организме жертвы. Ключевыми из них можно назвать клетки крови, нервной и сердечно-сосудистой системы.

Дендротоксин 1, входящий в состав яда мамб, способен блокировать большую группу потенциал-чувствительных калиевых каналов, нарушая передачу нервных импульсов по нейронам. Разнообразные α-нейротоксины, имеющиеся у кобр и многих других змей, связываются с рецепторами ацетилхолина, полностью блокируя работу синапсов — прежде всего тех, что передают команду от нервных клеток к мышечным, — что заканчивается параличом и смертью от асфиксии. Именно поэтому отсасывать змеиный яд нужно как можно скорее. Фасцикулины в яде гремучников дезактивируют ацетилхолинэстеразу, которая удаляет лишний нейротрансмиттер из синаптического пространства — и избыток его вызывает неконтролируемые спазмы и судороги.

Это лишь малая толика токсинов змеиных ядов и их мишеней: «тайский» змеиный яд (например, моноклевой кобры) могут вызывать поражение почек и паралич сердечной мышцы, разрушение выстилающего сосуды эндотелия и массовый некроз тканей. Гадюки и многие кобры превратили в убийц обыкновенные факторы свертывания крови. Из целого каскада скоординированно действующих белков, который запускает механизм образования тромба в случае травмы, тот или иной может «переходить на темную сторону» и вызывать всеобщее тромбообразование прямо в сосудах. Зрелище это ужасное: тело жертвы больше не заполнено густой кровью, почти вся она превращается в свернувшиеся сгустки и водянистую плазму, которая из-за повышения давления заставляет тело раздуваться, как воздушный шар, и сочится буквально изо всех отверстий — включая крошечные следы, оставленные ядовитыми зубами.

Яд общего предка змей и некоторых ящериц, которых иногда объединяют в группу Toxicofera, видимо, такой сложностью не отличался и комбинировал довольно ограниченное количество видоизменившихся белков. Не имелось у него и особых приспособлений для эффективной инъекции токсичной слюны в организм жертвы. Поэтому разные группы этих чешуйчатых пошли разными путями, разрабатывая собственные средства и механизмы доставки. По большому счету, этот процесс охватил все системы змеиного организма, хотя эпицентр его пришелся, конечно, на слюнные железы, ставшие настоящими фабриками по синтезу токсинов. И на зубы, которые превратились в острые, начиненные змениным ядом шприцы.

Считается, что самым совершенным ядовитым аппаратом могут похвастаться представители обширного и повсеместно распространенного семейства гадюковых. Их большие ядовитые железы окружают мощные жевательные и височные мышцы, способные моментально выдавить яд. По каналам он поступает в крупные ядовитые зубы, которые у многих видов стали полыми и острыми, как иглы. Погруженные в толстую слизистую основу, эти зубы автоматически «раскладываются», стоит змее широко раскрыть пасть — и при усилии мускулов, которые ее захлопывают, яд выдавливается под кожу жертве. Змеиный яд и Таиланд — почти синонимы.

Некоторые местные кобры действуют довольно подло. Они плюются ядом на 1−2 м, метя при этом в глаза. Но этот навык — довольно позднее приобретение, и для плевков приспособлены обычные ядовитые зубы с новыми боковыми отверстиями. К тому же попавший на роговицу яд не смертелен и лишь вызывает сильное раздражение, позволяя змее нанести укус, способность к которому эти виды вовсе не утратили. Ослепленная жертва обречена, если только не сможет противопоставить яду какой-нибудь антидот. Однако, как бы это ни было парадоксально, современная медицина подчинила «киллера» — сегодня некоторые клиники даже практикуют лечение змеиным ядом.

Змеиный яд — «препарат», который опасен также и для самих змей. Они вынуждены соблюдать величайшую осторожность, чтобы не укусить себя за хвост и не погибнуть от собственного «ядерного коктейля». В схватках между ними гибель от отравления — обычное дело, особенно если в конфликт вступили пресмыкающиеся разных видов. Зато другие сделались нечувствительны к действию собственных токсинов — как индийская кобра, очковая змея, ацетилхолиновые рецепторы которой нечувствительны к действию основного компонента ее яда, альфа-нейротоксина. Случайные мутации одарили такой устойчивостью и мангустов, а также ежей, свиней и медоедов — родственников куниц, которые охотятся на ядовитых змей куда активнее любимого всеми Рикки-Тикки-Тави.

Но самую поразительную устойчивость к змеиным ядам демонстрируют опоссумы, которые почти невосприимчивы даже к действию ботулотоксина и рицина. В 2024 году исследователи из США, Индии и Великобритании выяснили, в чем тут секрет. Все дело в удивительной молекуле LTNF — белковом факторе крови, нейтрализующем летальные токсины. Изолированный и инъецированный мышам внутрибрюшно, он помог им выжить в экспериментах с введением летальных доз ядов всех четырех основных семейств ядовитых змей — и даже некоторых токсинов другого происхождения, включая яд скорпиона. Фактор LTNF открыт недавно, и механизм его действия пока неясен, но он активно изучается — ведь теоретически кровь опоссумов может обеспечить нас уникальным по эффективности антидотом.

Не лишен змеиный яд пользы для человека. Он активно используется в фармакологии и медицине. Однако с лекарствами против интоксикации все сложнее: пока противоядие для каждого случая приходится получать отдельно, вводя несмертельные дозы животным — обычно коровам или лошадям — и выделяя из их крови появившиеся в результате иммунного ответа готовые антитела. При некотором терпении и большой отваге такие антитела можно «воспитать» и в собственном теле: легендарный исследователь, основатель серпентария в Майами Билл Хааст вводил себе микродозы ядов в течение всей жизни. Он не только благополучно пережил 172 укуса, но и был донором уникальной крови, спасшей десятки жизней людей, укушенных змеями, противоядия для которых не производится.

Змеиный яд называется одним из самых опасных оружий. При этом токсины — инструмент не всемогущий, хоть и невероятно эффективный. Недаром подавляющее большинство животных все-таки придерживаются других методов защиты и нападения, которые обходятся организму не так дорого. В самом деле, исследование 2011 года гремучих змей до и после забора у них яда показало, что синтез белков, необходимых для восполнения запаса смертельных доз, заставляет напрягаться весь организм и в течение трех суток работать в усиленном режиме, повышая уровень метаболизма на 11%. Такие же измерения проведены и для гадюкообразных смертельных змей, чрезвычайно опасных обитателей Австралии: им для восстановления приходится повышать метаболизм почти на 70%.

Синтез змеиного яда — занятие не для слабаков, оно требует усилий, сравнимых с теми, что затрачивают бегуны на марафонской дистанции. Но еще больший вклад требует эволюция и выращивание сложных систем его доставки. По сути, это отдельное направление развития, в жертву которому ядовитые виды приносят массу ресурсов. В некотором роде его можно назвать альтернативой сложному и большому мозгу: наряду с этим прожорливым органом химическое оружие — одна из самых дорогих и самых эффективных находок природы.