Можно ли ускорить разработку новых лекарств и насколько это безопасно? Узнали мнение эксперта

Препарат талидомид разрабатывался в Европе в середине 50-х годов прошлого века. Фармкомпания «Грюненталь» позиционировала его как седативное средство и вывела на рынок, не собрав достаточных доказательств эффективности. Препарат стали получать в том числе и беременные женщины. Спустя некоторое время выяснилось, что талидомид влияет на развитие плода в той стадии, когда у него развиваются конечности. В итоге несколько десятков тысяч беременностей завершились рождением детей-инвалидов. После этого были резко ужесточены правила проведения клинических исследований для того, чтобы доказать заявленное действие препарата и безопасность его применения.

Но и это еще не стало гарантией — уже в наше время, менее 20 лет назад, к катастрофе привели испытания препарата TGN1412. Разработчики недостаточно изучили его действие на доклинической стадии, неверно интерпретировали полученные данные и в клинических исследованиях на здоровых пациентах тестировали лекарство в дозе, в 100 раз превышающую безопасную. Шестеро добровольцев — здоровые мужчины в возрасте 20-35 лет, не имевшие хронических заболеваний, остались инвалидами. У этого лекарства был такой механизм действия, что их иммунная система просто «взорвалась».

Эти случаи далеко не полный список трагедий, случившихся при разработке лекарств и во многом сложившие существующую парадигму разработки.

Что же мы вкладываем в понятие «рационализаторство» применительно к фармацевтике? Если мы обязаны провести все стадии исследований, но хотим максимально быстро довести новые действующие терапии до пациентов, значит, нам нужны методы, позволяющие ускорить сами испытания без ущерба доказательной базе. Это очень ярко показала пандемия, когда вакцина для формирования популяционного иммунитета нужна была срочно, а не через несколько лет, необходимых для прохождения полной программы разработки. Возможности для сокращения сроков испытаний есть.

Нужны дизайны клинических исследований, которые позволят уменьшить издержки и оптимизировать логистику. Одна из самых больших проблем при проведении испытаний — это нехватка пациентов, на которых и предстоит тестировать новый препарат. Даже в самых распространенных нозологиях — просто потому что на основе действительно работающего лекарства могут открываться тысячи клинических испытаний (как это происходит сейчас в иммуноонкологии), и для каждого требуется своя выборка пациентов.

В последние 5-10 лет стали появляться инновационные дизайны исследований — «зонтичная» и «корзиночная» платформы. В первом случае для одного заболевания на маленьких когортах тестируется несколько терапий, чтобы скринингом засечь эффективный препарат. При втором типе исследований один препарат испытывается в нескольких разных заболеваниях. Это дает возможность сэкономить на количестве пациентов в контрольной группе и выявлять эффект действия терапии значительно быстрее, чем при анализе множественных независимых испытаний. За подобными инновационными дизайнами будущее, потому что различных перспективных молекул становится все больше, и для каждого КИ нужны пациенты.

Вывод препарата на рынок сопровождается количественной оценкой его эффективности и безопасности, в том числе и с точки зрения побочных и отдаленных эффектов. Одним из стандартных аргументов противников антиковидной вакцинации было непонимание, как эта субстанция повлияет на организм и чем отзовется через 5-10 лет после инъекции.

Надо признать, что в рамках стандартного клинического испытания опосредованные нежелательные реакции действительно очень сложно отследить. Разрабатывая новый препарат, вы можете только предполагать подобные эффекты, исходя из исторических данных об аналогичных молекулярных конструкциях. Возникает закономерный вопрос: насколько корректно переносить исторические данные на новые разработки? За каждым таким ответом стоит сложнейшая научная задача. В частности, используются методы математического моделирования, позволяющие на основании массива накопленных данных экстраполировать эффекты действия препаратов и за счет анализа численных экспериментов оценить риски.

Математические модели реально помогают и в выборе оптимального дизайна клинических исследований. При доказательстве эффективности препарата есть два варианта: либо использовать более примитивную математику и включить в это исследование больше пациентов, либо уменьшить количество пациентов, за счет использования более продвинутой аналитики. Методы математического моделирования давно и успешно применяются глобальными фармкомпаниями, стараются не отставать и отечественные фармпроизводители.

Помимо того, чтобы напрямую модифицировать дизайн исследований, матмоделирование используется и для повышения качества решений, принимаемых разработчиками. Длительный процесс разработки — это всегда последовательное принятие решений. Провели исследование — смотрим, рационально ли продолжать эту разработку, будет ли она успешна в следующей фазе. И насколько эффективно мы сумеем прогнозировать будущие результаты, настолько успешной окажется финальная точка — достижение препаратом рынка.

Важный этап КИ, на котором необходимо внедрять рационализаторские методы — выбор клинических конечных точек. Для этого также требуется постоянно вести фундаментальные исследования, чтобы находить как можно более информативные варианты. Казалось бы, в онкологии у нас есть очевидная конечная точка — размер опухоли, которую можно измерить при помощи компьютерной томографии. Но биостатистики, которые планируют онкологические клинические испытания, часто любят заявлять, что это плохая конечная точка. Происходит это потому, что радиолог буквально линейкой измеряет то, что увидел на КТ-снимках. В одном мультицентровом исследовании могут участвовать десятки радиологов из разных стран, а значит, эти данные становятся очень «шумными» и субъективными.

И сейчас одной из горячих опций применения искусственного интеллекта становится распознавание изображений КТ-сканов, чтобы автоматизировать этот процесс. Таким образом, за счет цифровых технологий удается повысить точность клинических измерений и предложить более достоверные суррогатные точки. Пока это направление находится в зачаточном состоянии — на уровне пилотных проектов работы ведутся, но говорить о внедрении фармкомпаниями подобных методик в клинических исследованиях преждевременно. Однако можно предположить, что в течение нескольких ближайших лет это будет 100% внедрено, потому что технологии есть, и они работают в других индустриях.

Активному внедрению рационализаторских и инновационных решений в фармацевтику мешают несколько факторов. Первый — бюрократический. В отрасли должен быть сильный регуляторный орган с сильной научной экспертизой, который будет готов не только слушать рационализаторские идеи, но и предлагать их. Ближе всех к этому на сегодняшний день американский регулятор, FDA (Food and Drug administration). Так, например, внедрение математического моделирования во многом заслуга именно FDA: в определенный момент времени они буквально заставляли фармкомпании использовать эти методы для анализа данных фармакокинетики и фармакодинамики и нахождения оптимального терапевтического диапазона. Европейский регулятор, ЕМА (European Medicines Agency), а также азиатские и российский пока уступают.

Второй момент, который тормозит рационализаторство в фарме, носит организационный характер. В отрасли решения на ранних фазах принимаются биологами, а на поздней фазе — клиницистами, врачами, медиками. Биология, медицина — это науки, где принято доверять непосредственно экспериментальным данным, которые вы сами получили и измерили. И любое применение теоретических и инженерных подходов здесь всегда внедряется с большим трудом.

И самое главное. Любая наукоемкая дисциплина — это в первую очередь высококвалифицированные люди, ученые, которые ее развивают. И если мы научимся инвестировать в людей, это позволит произвести научную революцию даже в такой консервативной отрасли как фармацевтика. Ведь известно, что машина должна работать, человек — думать.

Эксперт: Кирилл Песков, Руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств ПМГУ им. Сеченова