Лечить нельзя исправить: как китайский ученый создал генномодифицированных детей

«Две замечательные крошечные китаянки, Лулу и Нана, уже оглашают мир своими криками, такими же здоровыми, как и у любых младенцев пары недель от роду», – таким заявлением 25 ноября 2018 года огорошил коллег Цзянькуй Хэ из Китайского южного научно-технологического университета (SUSTech) в Шэньчжэне. Разумеется, имена малышек из соображений конфиденциальности были изменены. Да и эксперимент в целом велся с соблюдением необычной секретности: Хэ и его коллеги с самого начала предполагали, что реакция на их работу будет по меньшей мере противоречивой.

Формально задачу они перед собой поставили вполне этичную. Отец близняшек был ВИЧ- положительным и даже не мечтал когда-нибудь стать отцом. Исследования команды Цзянькуя Хэ подарили счастливому родителю надежду – «смысл жить, смысл работать, достойную цель». Китайские биологи, благодаря которым Лулу и Нана появились на свет, подчеркивали, что их идея в итоге даст человечеству ничуть не меньше, чем когда-то дала методика экстракорпорального оплодотворения, создатель которой способствовал рождению миллионов здоровых детей и в 2010 году был удостоен Нобелевской премии. Однако работа Хэ привела его не на вершину славы, а на скамью подсудимых.

На поверхности лимфоцитов и некоторых других клеток человека расположен белок CCR5. Этот рецептор помогает им обмениваться сигналами и действовать скоординированно – например, запуская механизмы воспаления. Но он же служит и основным ключом, с помощью которого в клетки проникает ВИЧ: вирус связывается с CCR5, обволакивается мембраной и втягивается внутрь. Люди с нарушениями в гене CCR5 оказываются невосприимчивы к заражению. В глобальных масштабах таких не слишком много: мутация CCR5-Δ32 распространена среди жителей Северной Европы (в частности, в Норвегии она отмечается у более чем 16% населения), а во многих странах Африки, Азии и Южной Америки практически не встречается.

Теоретически внести мутацию CCR5-Δ32 можно и искусственно. Устойчивый к ВИЧ вариант легко выделить из ДНК донора или синтезировать в лаборатории. Проблема заключалась лишь в том, чтобы внести его в нужную часть генома, не затронув ничего лишнего. До недавнего времени эта задача была неразрешимой: требовалось найти правильный участок среди 3 млрд нуклеотидов человеческой ДНК, а потом еще и произвести разрез с ювелирной точностью. Если все сделано верно, дальше процесс пойдет самостоятельно. Заметив повреждение, клетка запустит системы репарации, «ремонта» ДНК, встроив на пустующее место любой подходящий фрагмент. Например, тот, который ей подкинут генетики, – несущий мутацию CCR5-Δ32.

Инструменты, способные сделать разрез в строго определенном участке ДНК, появились в лабораториях лишь в начале 2010-х, когда ученые нашли необычный иммунитет у бактерий и позаимствовали его для своих нужд. Обнаружилось, что бактериальные клетки могут накапливать специальную «картотеку», куда попадают фрагменты ДНК вирусов, с которыми им доводилось столкнуться в течение жизни. Эти «карточки» снабжаются особыми метками CRISPR – короткими повторяющимися цепочками ДНК. На основе помеченных фрагментов синтезируются образцы РНК, которые используют белки Cas. Они сравнивают направляющую РНК с любой попавшейся ДНК и, если совпадение есть, тут же разрезают ДНК, нейтрализуя потенциальную вирусную угрозу. Система CRISPR/Cas способна точно определить нужный фрагмент ДНК и аккуратно его разрезать. Остается подсунуть ей направляющую РНК, чтобы разрез оказался в правильном месте, и новый ген CCR5 – он послужит «заплаткой», которую системы репарации поместят на пустующее место и зашьют разрывы.

Однако, поскольку такие изменения вносятся еще у эмбрионов и затрагивают все их клетки, включая половые, они должны передаваться по наследству. Следовательно, «вертикальное» (от родителей детям) распространение ВИЧ в семье будет прервано, и болезнь не поразит ни Лулу, ни Нану, ни их будущих потомков, покуда они сохранят модифицированные гены. Именно это и поставили в упрек команде Цзянькуя Хэ рассерженные коллеги.

Заявление китайских биологов было сделано на Международном саммите по проблемам редактирования генома человека, который проходил в ноябре 2018 года в Гонконге. «Некоторые видят в этом инновационное направление медицины, которое устранит все генетические болезни, – сказал один из участников конференции. – Но другие различают скользкий путь, ведущий к искусственным "усовершенствованиям", "дизайнерским детям" и новой евгенике». В самом деле, мало у кого возникают вопросы к генной терапии как таковой. Она действительно позволяет лечить конкретных людей от конкретных наследственных заболеваний. Но совсем иное дело, когда внесенные исправления передаются по наследству.

Такие модификации могут казаться положительными со всех сторон. Однако, сохраняясь в потомстве, они становятся частью общего генетического пула человечества, и никто не может предсказать, каким будет их влияние на судьбу нашего вида в целом. Мы слишком плохо понимаем законы популяционной генетики и не способны прогнозировать будущее, ведь порой даже негативные мутации приносят определенную пользу – достаточно вспомнить наследственные повреждения эритроцитов, которые распространены в некоторых популяциях жителей Африки и резко снижают их риск заболевания малярией. Много споров вызывает и отсутствие явной границы между «нужными» и «ненужными» исправлениями человеческой ДНК. Лечить больных бета-талассемией и другими генетическими заболеваниями – допустим. Но ведь Цзянькуй Хэ не лечил уже проявившуюся болезнь, а вносил изменения, не позволяющие ей развиться.

Наконец, результативность экспериментов, проведенных учеными SUSTech, тоже сомнительна. Масштабный отчет, который бы во всех подробностях описывал работу, так и не был опубликован. Проблема в том, что технология CRISPR далека от совершенства. При всей своей теоретической точности на практике – пусть в одном случае из ста тысяч или из миллиона – она все-таки сбоит, не внося нужных модификаций или внося их в неправильном месте. Похоже, что так получилось и у Цзянькуя Хэ: по некоторым отрывочным сведениям, организм по крайней мере одной из «отредактированных» малышек оказался мозаичным – составленным из клеток с разным геномом из-за случайных изменений, внесенных CRISPR. Детали, опять же, не разглашаются.

Громкие протесты, зазвучавшие по всему миру, вынудили китайские власти внимательнее присмотреться к работе Цзянькуя Хэ, а начавшееся расследование выявило множество неприятных фактов. В частности, выяснилось, что Лулу и Нана стали не единственными ГМ-детьми, которых получили ученые. Была еще как минимум одна девочка (фигурировавшая в документах как Эми), о которой ученые не сообщали публике – возможно, из-за тяжелых аномалий, вызванных вмешательством в ее ДНК. Кроме того, биологи проводили эксперименты без полного и всестороннего информирования молодых родителей о своих целях, методах, последствиях и опасностях такого вмешательства. Неудивительно, что уже через год после памятного заявления Цзянь- куй Хэ вместе с двумя коллегами предстал перед судом провинции Гуандун. Из этических соображений заседания проходили в закрытом режиме, однако в итоге закончились признанием всех троих виновными в нарушении национальных правил выполнения биомедицинских исследований. Ученые получили крупные штрафы и небольшие тюремные сроки; самого Хэ приговорили к выплате 3 млн юаней (около 430 тыс. долл. по тогдашнему курсу) и трем годам заключения. Судя по отзывам в прессе, многие генетики встретили такой вердикт с пониманием.

«В представлении широкой публики область генной модификации будет нести негативный хештег #ГМ-дети куда дольше, чем Хэ остается в заключении, – сказал Федор Урнов из Калифорнийского университета. – Я очень надеюсь, что на фоне тех возможностей, которые ГМ-технологии дают для лечения существующих болезней, такое отношение со временем изменится».

А вот Джордж Чёрч из Гарварда, известный своими экстравагантными биологическими проектами (включая воскрешение мамонтов, о котором мы писали в весеннем номере за 2022 год), выказал китайскому коллеге больше сочувствия. Он сравнил Цзянькуя Хэ с козлом отпущения, который понимал, что его ждет, и осознанно пошел на жертвы ради развития медицины. Впрочем, настоящими жертвами этих баталий оказались не биологи, а ГМ-малыши (и конечно, их родители). Сегодня они должны уже ходить в школу, хотя их личности, судьба и состояние здоровья известны разве что властям КНР и избранным ученым, допущенным к работе над проектом.

Это наводит на мысли о том, что тремя девочками, родившимися в 2018 году, дело может не ограничиваться. Пока шли дискуссии, Цзянькуй Хэ отбыл назначенный срок заключения. В 2023 году ученый вышел на свободу и вскоре объявился в Twitter и на Weibo, где заявил, что собирается организовать собственную независимую лабораторию в Пекине.

Похоже, некоторые уроки из своей истории он все-таки вынес. Теперь Хэ обещает заниматься исключительно генной терапией, лечением людей с уже имеющимися наследственными заболеваниями, а не «улучшать» эмбрионы, у которых риск болезни существует лишь потенциально. Первой целью станет миодистрофия Дюшенна: ученый сообщает, что для разработки технологии потребуется всего 7 млн долларов, и уже к 2025 году он планирует начать клинические испытания. На сей раз – с соблюдением всех формальностей и правил.