Уже у трех детей обнаружена опасная мутация, нарушающая развитие и работу мозга
У первого субъекта в исследовании симптомы проявились в возрасте трех лет. Они включали нарушение походки, сниженную координацию и трудности с фокусировкой взгляда на конкретном объекте. С возрастом у мальчика появились судороги, снижение рефлексов и речевые паттерны, разборчивость которых составляла всего 60-75%. В возрасте девяти с половиной лет у ребенка диагностировали СДВГ, легкие когнитивные нарушения и оппозиционно-вызывающее расстройство — состояние, которое характеризуется раздражительностью и гневом, а также спорами с родителями и другими авторитетными лицами. Отмечается, что у мальчика есть сестра, которая, несмотря на проблемы раннего развития, выросла без симптомов заболевания.
Два других пациента — сестры. У одной из них были замечены аномальные движения рук, эпизоды спотыкания, слабо выраженная неспособность к обучению и трудности с речью. У другой сестры также были проблемы с моторикой, которые в конечном итоге разрешились, хотя у нее также остались проблемы, связанные с артикуляцией слов.
Опасная мутация
Изучив медицинские записи детей, исследователи NIH обнаружили, что все они имели мутации в гене, известном как ATG4D. Из работы 2015 года ученые знали, что мутация в этом гене вызывает проблемы с моторным контролем и движением глаз у собак лаготто-романьоло, но им еще предстоит связать мутацию с проблемами у людей.
Чтобы выяснить, вызывают ли проблемы у детей мутации ATG4D, исследователи поместили детские мутации в клетки в лабораторной чашке. Оказалось, что пораженные клетки не могут осуществлять аутофагию — процесс, при котором все клетки расщепляют старые или поврежденные белки для повторного использования при необходимости. Усиленная аутофагия была связана с меньшим количеством закупоренных артерий и увеличением продолжительности жизни у мышей, в то время как исследования, опубликованные в прошлом году, показывают, что процессом аутофагии можно манипулировать, чтобы уменьшить количество вызывающих бляшки белков, которые накапливаются в мозгу, что в конечном итоге приводит к болезни Альцгеймера.
Интересно, что исследователи обнаружили, что мутация ATG4D в клетках кожи больных детей не мешала аутофагии. Только в мозгу мутация изменила систему рециркуляции клеток.
«Мозг очень сложен, а нейроны выполняют очень специализированные функции, — рассказала Мэй Кристин Маликдан, научный сотрудник NHGRI и старший автор исследования. — Чтобы соответствовать этим функциям, разные нейроны используют разные гены, поэтому изменения в избыточных генах могут иметь серьезные последствия для мозга». Поскольку аутофагия связана с болезнями Альцгеймера и Паркинсона, исследователи надеются, что их работа может привести к прорыву в соответствующих исследованиях.
В дальнейшем команда продолжит работу с тремя первыми пациентами и будет искать других детей, страдающих этим расстройством.
Исследователи считают, что это состояние вызвано генетической мутацией, которая влияет на способность нейронов в мозге правильно выполнять функцию рециркуляции клеток, называемую аутофагией.