Между вредом и спасением: «Окно» для химиотерапии
Объектом исследования послужили алкилирующие агенты, повреждающие ДНК путем присоединения к ней алкильных радикалов. Алкилирующие агенты, обнаруженные в табачном дыме и побочных продуктах сгорания топлива, могут стать причиной рака — но они же могут и исцелить рак, уничтожая опухолевые клетки.
Исследователи из MIT выяснили, что степень повреждения здоровых клеток алкилирующими агентами зависит от количества определенного фермента, отвечающего за восстановление ДНК. Концентрация этого фермента, известного как AAG, значительно варьируется в зависимости от типа тканей и индивидуальных особенностей организма.
Ранее было показано, что AAG участвует в процессе восстановления ДНК, отделяя основание поврежденной ДНК. Другие ферменты расщепляют её сахаро-фосфатный остов, обрезают его окончания, а затем заполняют образовавшуюся пустоту новой ДНК.
Для нового исследования были выращены генетически модифицированные мыши, уровень AAG у которых разнился в 10−15 раз (примерно такой же разброс наблюдается у различных людей). Мыши с повышенным уровнем AAG на первый взгляд ничем не отличались от своих собратьев, демонстрируя такое же поведение и продолжительность жизни. Однако при воздействии алкилирующих агентов мыши с высоким и средним уровнем AAG показали более высокий уровень гибели здоровых клеток. Это кажется нелогичным — ведь большее количество AAG должно бы способствовать лучшему восстановлению ДНК, но, как оказалось, лучшее — враг хорошего.
Ученые предполагают, что излишек AAG может нарушать тонкий баланс процесса восстановления ДНК. На некоторых этапах этого процесса образуются соединения, токсичные для клетки. И если сразу же не перейти к следующему этапу, такие промежуточные звенья могут разрушить клетку.
Некоторые ткани (например, сетчатки, поджелудочной железы, мозжечка и костного мозга) более чувствительны к такому повреждению, причем характер разрушений варьируется в зависимости не только от типа тканей, но и от типа клеток в них. Исследователи полагают, что это указывает на различные пути протекания процесса восстановления ДНК, в котором участвует AAG, в различных типах клеток. Что это за пути — вопрос для дальнейшего изучения. Также исследователи надеются разработать методику, основанную на анализе уровня AAG, которая поможет определить «терапевтическое окно» при лечении рака — дозы препаратов, применение которых оправдано с учетом побочных эффектов.
По сообщению MIT News