Структура с начала: Проектирование ферментов
Молекулы белков поражают разнообразием свойств и функций, которое определяется трехмерной структурой, тем, как «упакована» цепочка его аминокислот. Процесс формирования этой структуры — фолдинг — чрезвычайно сложен, он определяется огромным количеством факторов и взаимодействий. Более того, с удлинением цепочки число возможных вариантов упаковки растет экспоненциально. Поэтому даже предсказать третичную структуру белка по его аминокислотной последовательности пока представлялось задачей невыполнимой.
Лишь недавно о долгожданном успехе в этой области сообщили американские исследователи из команды Дэвида Бейкера (David Baker): им удалось не только заранее просчитать структуру белка, но и перейти от нее к аминокислотной последовательности. Синтезированные на основе этих расчетов пять белков действительно действовали так, как ожидали ученые. «До сих пор лишь один белок был сконструирован таким образом — Это Тор7, который мы сделали 10 лет назад», — говорит Бейкер. Но то был частный случай, теперь же авторы предлагают универсальный метод.
Трехмерная структура белков складывается не только из сложного переплетения аминокислотных нитей, но и из стандартных блоков и деталей — вьющихся альфа-спиралей, складчатых бета-слоев, петель и так далее. Проанализировав тысячи аминокислотных последовательностей белков, структуры которых известны, ученые сформулировали правила, по которым эти блоки формируются. Затем они показали, что в зависимости от соединяющих их петель все эти элементы могут соединяться и ориентироваться по-разному, и, задавая длины петель, можно добиваться нужных структур.
С помощью этих правил авторы выбрали пять структур, которые они хотели бы получить, а затем воспользовались огромными вычислительными ресурсами международного проекта Rosetta@home. Проект объединяет усилия тысяч добровольных помощников, которые предоставляют машинное время своих домашних компьютеров — в те часы, когда они простаивают — для проведения расчетов фолдинга белков. Получив подходящие аминокислотные последовательности, Бейкер с командой синтезировали соответствующие белки и отправили их коллегам для определения структуры с помощью ЯМР. Их ждал успех: все пять белков имели трехмерную структуру, заранее заданную с высокой точностью.
Пока что синтетические белки, полученные таким образом, нефункциональны и представляют, по выражению авторов, скорее «платоновы идеи» белков, вся аминокислотная последовательность которых вырастает из необходимости формировать и поддерживать заранее просчитанную форму — в отличие от белков живых организмов, у которых она вырастает еще и из необходимости выполнять те или иные функции в тех или иных условиях. Фактически ученые получили лишь пустую форму без содержания — зато в силу этого и очень устойчивую форму. Ученые показали, что все их белки сохраняют ее и денатурируют лишь при температуре под 100 °C.
По сообщению Nature