Почему болезнь Хантингтона развивается так медленно и как помочь пациенту
Почему у людей, унаследовавших болезнь Хантингтона, симптомы заболевания начинают проявляться только в зрелом возрасте, между 30 и 50 годами? Ответ кроется в неисправном механизме восстановления ДНК в нейронах, который усиливается до тех пор, пока количество ошибок не достигнет критического порога и нейроны не начнут умирать.
Исследование нейронов, наиболее сильно пораженных болезнью, опубликованное в журнале Cell, позволяет предположить, что белки-репараторы, «ремонтирующие» ДНК, могут стать перспективными мишенями для лечения болезни Хантингтона, а также десятков подобных генетических расстройств.
Долгий путь
Чтобы понять, почему для пагубного влияния наследственной мутации требуется так много времени, нейробиолог Сабина Берретта из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс, и генетик Стивен Маккэрролл из Массачусетского технологического института и их коллеги внимательно изучили, что происходит в мозге.
Исследователи изучили CAG-профили нейронов в определенной области мозга шести человек, умерших от болезни Хантингтона и пожертвовавших свои тела для исследований. Ученые разработали методику, позволяющую определить, сколько CAG-повторов накопилось в одном ядре и одновременно составить последовательность всех РНК-транскриптов в этом ядре.
Количество CAG-повторов в большинстве нейронов не отличалось от того, с которым они рождались, но конкретные нейроны, которые, как считалось, первыми погибают при болезни Хантингтона, — проекционные нейроны стриатума — к моменту смерти накапливали гораздо больше повторов. До 98% из них накопили 60-73 CAG, а некоторые — сотни.
Нейроны могут накапливать эти ошибки, когда ДНК расщепляется для производства РНК, но две нити не скрепляются правильно, образуя петлю с одной стороны. Затем появляются белки-репараторы ДНК, которые «исправляют» проблему, но при болезни Хантингтона, они вместо того, чтобы удалить лишние основания, добавляют CAG- последовательности, которых раньше не было.
Нейроны, накопившие более 150 CAG, радикально изменились. Сначала у них перестали работать гены, отличающие их от других типов нейронов, что является формой потери идентичности. Затем активировались другие гены, в том числе и те, которые способствуют гибели клеток. Вскоре после этого нейроны погибают.
Фатальный эффект
Моделируя развитие болезни, исследователи обнаружили, что проекционные нейроны стриатума десятилетиями медленно накапливают CAG-последовательности. На то, чтобы добавить 20 дополнительных CAG, у них может уйти до 50 лет. Но этот процесс ускоряется по мере того, как они набирают все больше CAG, пока не достигнут порога в 150 повторов. На протяжении примерно 95% жизни нейрона ген HTT не оказывает токсического воздействия, что объясняет, почему у людей с заболеванием Хантингтона симптомы проявляются так долго. Нейроны кажутся здоровыми, пока не достигнут порога в 150 CAG.
Главный вывод из исследования заключается в том, что терапия, блокирующая накопление CAG, может помочь отсрочить появление симптомов, говорит Пирсон.
Сара Табризи, врач, изучающая болезнь Хантингтона в Университетском колледже Лондона говорит, что терапия должна начинаться как можно раньше. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, она и ее коллеги взяли образцы крови у молодых людей с болезнью Хантингтона, у которых почти не было видимых симптомов. Ученые обнаружили, что некоторые из их проекционных нейронов стриатума, вероятно, уже погибли, поскольку в них накопилось большое количество CAG, что говорит о необходимости раннего лечения для спасения этих клеток.
Берретта и его коллеги планируют расширить свою работу и выяснить, влияет ли подобное накопление CAG на другие нейроны в мозге людей с болезнью Хантингтона.