Перепрограммированные клетки замедляют старение мышей
Т-клетки играют решающую роль в иммунной системе организма. Они могут действовать как клетки-киллеры, атакующие клетки, инфицированные патогеном, или как клетки-помощники, поддерживающие В-клетки в выработке антител.
Они также могут быть сконструированы для борьбы с раком. При терапии CAR-Т собственные Т-клетки пациента модифицируются в лаборатории для выработки поверхностных белков, называемых рецепторами химерных антигенов (CARs), которые распознают и связываются со специфическими антигенами на поверхности раковых клеток, которые они затем уничтожают.
Что предлагает новое исследование
В новом исследовании ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL), Нью-Йорк, обнаружили, что эти CAR-Т-клетки могут быть перепрограммированы таким образом, чтобы воздействовать на стареющие клетки, которые, как считается, участвуют во многих заболеваниях, встречающихся в дальнейшей жизни.
Стареющие клетки несут рецептор активатора плазминогена белка урокиназы на клеточной поверхности (uPAR). В самом начале исследователи изучили связь между этим белком и стареющими тканями. Секвенирование РНК у молодых и старых мышей показало, что экспрессия PLAUR (ген, кодирующий uPAR) была повышена в нескольких органах у 20-месячных животных по сравнению с трехмесячными.
Иммуногистохимический анализ подтвердил связанное с возрастом увеличение содержания белка uPAR в печени, жировой ткани, скелетных мышцах и поджелудочной железе. Изучая наборы данных о ткани поджелудочной железы человека, собранные у молодых (от нуля до шести лет) и пожилых (от 50 до 70 лет) людей, исследователи обнаружили, что uPAR экспрессируется в стареющих клетках, которые накапливаются с возрастом.
Взятые вместе, эти результаты показали, что уровни uPAR-положительных стареющих клеток увеличивались с возрастом и что большинство стареющих клеток, обнаруженных в старых тканях, экспрессировали uPAR.
Затем исследователи создали uPAR, нацеленные на CAR-Т-клетки, которые они протестировали на пожилых мышах. После инъекции однократной дозы мыши, обработанные CAR-Т-клетками, были здоровее контрольных животных. У них улучшился метаболизм, в том числе значительно снизился уровень глюкозы в крови натощак и улучшилась чувствительность к инсулину, а также способность к физической нагрузке. Т-клетки uPAR CAR также уменьшили количество uPAR-положительных клеток в тканях, что сопровождалось снижением уровня провоспалительных цитокинов. Лечение хорошо переносилось мышами и не было токсичным.
Когда молодым мышам ввели дозу, исследователи заметили, что CAR-Т-клетки оставались в течение естественной продолжительности жизни животного. Т-клетки CAR были обнаружены в селезенке и печени обработанных мышей через 12 месяцев после первоначальной однократной инфузии. Лечение также, по-видимому, предотвращало снижение метаболизма с возрастом мышей.
После лечения у мышей значительно снизилась масса тела, улучшились уровни глюкозы в крови натощак и чувствительность к инсулину, а также уменьшилось количество стареющих клеток в поджелудочной железе, печени и жировой ткани, которые сохранялись в течение всего периода наблюдения. Лечение также действовало профилактически, предотвращая метаболическую дисфункцию, повышая вероятность того, что нацеливание на стареющие клетки CAR-Т-клетками может иметь терапевтическую пользу у людей.